Антибиотикотерапия и гепатотоксичность

Антибиотики: баланс пользы и рисков

Врачи часто назначают антибактериальные препараты, в том числе и амбулаторно: на врачей общей практики приходится от 80 до 90% назначений¹. Однако от 44 до 98% назначений антибактериальных препаратов классифицируются как ненадлежащие, то есть относятся к ситуациям, в которых, согласно рекомендациям, не следует использовать препараты этой группы¹. Это связано как с ростом антибиотикорезистентности, так и с повышением распространенности лекарственных поражений печени, ведь антибиотики тесно связаны с гепатотоксичностью².

Вклад в развитие проблемы гепатотоксичности антибиотиков вносят и сами пациенты, которые нередко принимают их без рекомендации врача. К сожалению, возможность приобретения антибактериальных препаратов без рецепта, которая существует до сих пор, лишь усугубляет ситуацию.

На долю антибиотиков* приходится более 60% всех лекарственных поражений печени³, причем чаще поражение печени связывают с применением антибиотиков широкого спектра действия: ампициллина, тетрациклина, азитромицина, кларитромицина, ко-тримоксазола и цефтриаксона⁴.

Рисунок 1. Гепатотоксические реакции различных антибиотиков в расчете на 100 000 назначений⁴.

Можно ли предусмотреть возможную гепатотоксичность?

При истинном лекарственном поражении токсический эффект на печень дозозависимый и прогнозируемый. То есть, назначая антибиотик в высокой дозе или, скажем, длительно, врач должен учитывать потенциальный риск истинной гепатотоксичности. Есть и второй вариант гепатотоксической реакции, идиосинкратический. В таком случае о прогнозах речь идти если и может, то лишь об очень приблизительных: токсическое поражение непредсказуемо и возникает при наличии генетической предрасположенности или сопутствующем применении других препаратов⁵.

Таким образом, существует теоретическая вероятность предусмотреть риски идиосинкратической лекарственной гепатотоксичности у пациентов, получающих комбинированную терапию, особенно, если и другие компоненты схемы лечения имеют гепатотоксические эффекты.

Среди факторов, повышающих вероятность лекарственной гепатотоксичности²:

• прерывистое или повторное назначение препаратов
• применение препаратов с преимущественно печеночным метаболизмом
• женский пол — на женщин приходится до 70% всех лекарственных поражений печени
• пожилой возраст
• полиморбидность
• полипрагмазия.

У пациентов этих категорий повышена вероятность токсического влияния антибиотиков на состояние печени, что необходимо учитывать при назначении препаратов этой группы. А вот наличие фонового хронического заболевания печени, судя по всему, не повышает риск развития лекарственного поражения печени⁶.

Диагностировать лекарственное поражение печени бывает непросто ввиду неспецифичности клинической картины и часто отсроченной реакции. Признаки поражения печени могут проявиться через 6-7 недель после окончания приема препарата².

Гепатотоксичность амоксициллина/клавуланата

Амоксициллина/клавуланат можно отнести к одним из очень востребованных и часто назначаемых антибиотиков в клинической практике. Он же занимает лидирующие строчки в ряду гепатотоксичных антибиотиков². Риск гепатотоксичности при его применении в 5-9 раз превышает таковой для амоксициллина, и с применением амоксициллина/клавуланата связано 13-23% всех выявляемых антибиотикоиндуцированных поражений печени⁷. По оценке австрийских экспертов, частота гепатотоксических реакций при применении амоксициллина/клавуланата составляет 17 на 100 000 назначений⁷.

Следует учитывать, что, в отличие от большинства других средств, вызывающих гепатотоксические реакции преимущественно у женщин, основной группой риска по развитию лекарственного поражения печени при применении амоксициллина/клавуланата являются пожилые мужчины, особенно получавшие несколько курсов терапии. При сочетании этих двух факторов риска частота острых лекарственных поражений печени может достигать 1 на 1000 пациентов⁷.

Средний срок манифестации гепатотоксического эффекта — 17 дней после начала лечения, хотя описаны реакции, отсроченные на 6-7 недель. У 2/3 пациентов отмечаются системные реакции гиперчувствительности, которые иногда сопровождаются нефритом и сиаладенитом².

Для молодых пациентов более характерны гепатоцеллюлярные поражения, в то время как для пожилых — холестатические или смешанные. Желтуха при применении амоксициллина/клавуланата развивается с частотой 9,91 случая на 100 000 назначений⁷.

Другие антибиотики, ассоциированные с гепатотоксичностью

Макролиды, широко применяющиеся во всем мире, практически все обладают гепатотоксичностью разной степени. Однако используемые в клинической практике дозировки недостаточны для проявления прямого гепатотоксического эффекта. Для его развития необходимы факторы риска: повышенная доза препарата, генетическая предрасположенность, наличие фонового заболевания печени. Назначая макролиды, важно помнить, что для азитромицина и кларитромицина описаны тяжелые нежелательные явления, связанные с гепатотоксичностью, в том числе развитие гепатоцеллюлярного некроза⁸.

Фторхинолоны — антибиотики, способные умеренно повышать уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, что рассматривается как их групповой эффект. По данным исследований и фармаконадзора, повышение уровня печеночных ферментов наблюдается примерно у 1-5% пациентов, получающих фторхинолоны⁷.

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол хорошо известны своей способностью вызывать холестаз и некроз клеток печени. В исследовании типа «случай-контроль» отношение шансов развития лекарственного поражения печени при применении сульфаниламидов составило 11,4, а число госпитализаций на миллион пациентов, получивших 10-дневный курс лечения, — 4,8 случая. Самым гепатотоксичным сульфаниламидом считается сульфасалазин⁷.

Большинство гепатотоксичных реакций при приеме сульфаниламидов носят легкий характер и саморазрешаются в течение нескольких недель после отмены препаратов, но описаны и тяжелые нежелательные реакции, включая случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении ко-тримоксазола⁷.

Баланс пользы и рисков

Как видим, ряд очень востребованных антибиотиков широкого спектра способен вызывать гепатотоксические реакции. Очевидно, что это нужно учитывать при назначении препаратов этой группы.

Первый шаг к минимизации гепатотоксичности антибиотиков — это их взвешенная рекомендация. Не допустить случаев неоправданного назначения антибиотиков — важная задача врача, в том числе и в свете растущей антибиотикорезистентности. Но что делать, когда пациент действительно нуждается в антибиотиках?

Прежде всего, понять, относится ли он к группам высокого риска. Как мы уже говорили, вероятность гепатотоксичности наиболее высока именно у этой категории пациентов, и таких пациентов много. Полиморбидность и полипрагмазия как факторы риска гепатотоксичности встречаются сегодня очень часто. Как же назначать антибактериальные препараты пациентам этой группы? Ответ на этот вопрос один — назначать осознанно, с учетом возможного негативного влияния на печень, то есть в комбинации с препаратами, защищающими орган-мишень — с гепатопротекторами.

Осознанное назначение антибиотиков — путь к предотвращению рисков гепатотоксичности

В связи с кумулятивным эффектом многих гепатотоксичных препаратов, а также с медленным регрессом морфологических изменений в печени особенно актуальным становится применение гепатопротекторов. Они способны восстанавливать поврежденные клеточные структуры и ускорять процессы репаративной регенерации в гепатоцитах.

Гепатопротекторы также препятствуют повреждающему воздействию экзогенных и эндогенных факторов на печень, усиливают ее функцию и способствуют репаративным процессам в гепатоцитах⁷.

В лечении лекарственных поражений печени могут использоваться различные комбинации гепатопротекторов в зависимости от преимущественной направленности их действия⁷.

*наряду с противоэпилептическими препаратами³.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ