Сигма-рецепторы головного мозга: что мы о них знаем?

Они проявляют себя как:

• белки-шапероны, направляя другие белки во время синтеза, фолдинга и/или функционирования, отвечая за правильную укладку входящих в ЭПР полипептидный цепей, «контролируя качество», корректируя или удаляя дефектные формы ¹.

• рецепторы, соединяясь с различными эндогенными и синтетическими молекулами: сфинголизином, прогестероном, кокаином и галоперидолом (полный список лигандов до сих пор пополняется) ².

• белки-модуляторы передачи сигнала, перемещаясь при соединении со своими лигандами из мембраны ЭПР в плазматическую мембрану и взаимодействуя с ионными каналами и рецепторами, связанными с G-белком ³.

Функционально РС-1 участвуют в регуляции гомеостаза кальция и митохондриальной биоэнергетике, в нейропротекции, метаболизме и транспорте липидов (в т.ч. холестерина), холдинге белков, транскрипции генов, модуляции потенциалзависимых и независимых ионных каналов, контроле окислительного стресса и электрической активности клетки ⁴.

Особое внимание заслуживает участие РС-1 в поступлении кальция в митохондрию. Считается, что этот источник даже важнее цитозольного в процессе синтеза белка. Главным рецептором этой цепочки является IP3, генерирующий с РС-1 высокие концентрации Са²⁺ для доставки в митохондрии и вместе стабилизирующие конформацию для бесперебойной передачи сигнала ¹. При снижении Са²⁺ РС-1 перемещается с мембраны ЭПР, приводя к повышению уровня кальция до исходного и улучшая выживаемость клеток, блокируя апоптоз ³.

Сигма-рецепторы обнаружены и на клетках микроглии, где предполагается их участие в нейровоспалении и аутофагии ⁵.

Другая значимая функция РС-1 — участие в метаболизме липидов. Около половины веса мозга составляют церебральные липиды, а гематоэнцефалический барьер предотвращает поглощение холестерина из организма клетками мозга. Собственный холестерин вырабатывается с участием аполипопротеина Е (АроЕ), дефекты метаболизма которого известны в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера, гиперлипидемии и связанной с ней состояниями ⁶.

При каких состояниях сигма-рецепторы могут стать терапевтическими мишенями?

• Зависимости: РС-1 играют ключевую роль в формировании зависимости от стимуляторов. Метамфетамин и кокаин связываются с РС-1 с умеренным сродством, эффекты препарата могут быть притуплены или полностью заблокированы с помощью антагониста РС-1. Предполагается, что эндогенный гормон прогестерон может быть антагонистом РС-1, эффективно уменьшая тягу к кокаину ⁷.

• Старение: предположительно РС-1 участвует в процессах фолдинга белков и апоптозе, становясь ключевой точкой приложения antiage-терапии ⁸.

• Болезнь Альцгеймера: исследование биоптатов головного мозга продемонстрировало снижение плотности РС-1 в гиппокампе. Предполагают, что на ранних стадиях болезни они исчезают также в лобных, височных и затылочных долях, а применение агонистов РС-1 может оказывать нейропротекторное действие, уменьшая когнитивный дефицит ⁴.

• Боковой амиотрофический склероз: митохондриальная дисфункция (предполагающаяся в его основе) может корректироваться РС-1 за счет модуляции баланса кальция и уменьшения окислительного стресса, так как генетический полиморфизм при этом заболевании был обнаружен в гене, кодирующем РС-1 ⁹.

• Онкологические заболевания: РС-2 плотно экспрессируются в пролиферирующих раковых клетках и, в меньшей степени, в «спящих», что делает РС-2 потенциально полезными биомаркерами. Не исключено, что РС-2 могут обладать цитотоксическими свойствами и ингибировать рост раковых клеток, запускать апоптоз опухоли ¹⁰.

• Сердечно-сосудистые заболевания: нарушения гомеостаза холестерина в клетке приводят к энергетическому дисбалансу и повреждению ионных каналов.

• COVID-19: недавний интерес к флувоксамину (агонисту РС-1) для лечения COVID-19 и постковидного синдрома был основан на факте снижения репликации SARS-CoV-2 и уменьшении окислительного стресса ЭПР и других воспалительных реакций ¹¹.

• Депрессия и тревога: клинически различные состояния с общими патофизиологическими механизмами (дисфункция в моноаминергической, ГАМКергической и глутаматергической системах). Лиганды РС-1 оказывают модулирующее влияние на эмоциональные реакции и могут быть полезными в терапии этих состояний и хронической боли ¹².

• Посттравматические невропатии: сопровождаются повышенной экспрессией сенсорными нейронами РС-1, что модулирует болевой сигнал на периферических окончаниях, формируя нейропатические боли ¹².

• Болезнь Паркинсона: олигомеры альфа-синуклеина могут нарушать перенос белков, аутофагию, лизосомальную функцию, клиренс белков и целостность синапсов. Антагонисты РС-2 являются эффективными блокаторами дефицита метаболизма олигомеров альфа-синуклеина, снижающими нейротоксичность ¹³.

• Шизофрения: прогрессирует на ранних стадиях медленнее с применением агониста РС-1 — флувоксамина. РС-1 регулируют глутаматергическую, дофаминергическую, серотонинергическую, норадренергическую и холинергическую системы ¹⁴.

• Инсульт: NMDAR вызывает нейрональную эксайтотоксичность, которую потенциально можно заблокировать ингибированием РС-1 ¹⁵.

ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ